用“通用型”新眼光，看“CAR-T技术”新发展！

丨猎药人俱乐部内容团队整理

2023年7月25日，CDE发布了《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则（征求意见稿）》和《腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》，以规范CGT产品的开发。近年来，随着细胞和基因治疗领域政策利好，临床研发进展迅速，自体CAR-T疗法竞争日趋激烈，不少企业纷纷投身通用型CAR-T疗法的研发，本文主要围绕全球通用型CAR-T在研管线临床进展、关键技术、布局企业等方面进行梳理。

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通用型CAR-T疗法介绍

通用型CAR-T疗法（UCAR-T）又称为“现货型（off the shelf）CAR-T疗法“，与自体CAR-T不同，通用型CAR-T的T细胞来源于健康的第三方供体，区别于自体CAR-T复杂的、定制化的生产工艺流程、高昂的用药成本以及由于患者自身T细胞功能缺陷所导致的风险，通用型CAR-T不需要从患者体内提取T细胞进行定制，因此在生产流程、用药及时性及成本方面具备更大的优势，例如可放大生产规模、对T细胞的质量和生产标准可控、患者无需等待、可立即用药等。

自体型与通用型CAR-T疗法的区别（来自CRISPR Therapeutics）

UCAR-T的制备流程：首先，采集健康供体外周血单核细胞中的T细胞，通过病毒载体将CAR基因导入T细胞，利用基因编辑技术敲除供体T细胞表面的TCR、HLA或CD52分子，避免供体T细胞对患者的移植物抗宿主反应（GVHD）以及患者对于异体细胞的排异反应（HVG）。

UCAR-T的制备流程

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上市产品情况‍‍‍‍‍‍‍

截止目前，全球仅上市了一款通用型CAR-T产品。2022年12月19日，全球首款UCAR-T疗法Ebvallo (tabelecleucel)获批上市，由Atara Biotherapeutics公司开发。此前，Ebvallo曾被美国FDA授予用于治疗HCT后产生EBV+PTLD的突破性疗法认定（BTD）以及获得欧盟孤儿药资格与PRIME资格。

Ebvallo是基于Atara的EBV T细胞平台研发的疗法，以人类白细胞抗原（HLA）限定的方式靶向并消除EBV感染的细胞，用于治疗既往接受过至少1种治疗的复发性或难治性EB病毒(EBV)相关的移植后淋巴组织增生性疾病(EBV+PTLD)成人和2岁以上儿童患者，EB病毒主要通过唾液等方式传播，是一类感染率极高的病毒，存在于超过95%的40岁以上人群中。由于极高的患病率和较弱的致病性，来自非患者来源的EBV T细胞不需要基因编辑就有可能避免GvHD和HvGR。基于以上特性，Atara开发的同种异体EBV T细胞免疫疗法平台可以提前制备相应的T细胞并进行储存。通过为患者匹配最合适的HLA等位基因（至少两个匹配）的方式，达到最好的治疗效果。凭借广泛EBV T细胞组合，可以在三天内为患者提供现成的治疗方法。相比于自体细胞疗法，Ebvallo具备随取随用、低成本和高可及性等优势，将为患者带来福音。

靶向EBV通用型CAR-T疗法原理

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通用型CAR-T疗法临床进展

管线布局

纵观全球，目前仅上市了一款通用型CAR-T产品，其余均处于临床研究阶段甚至临床前研究。据不完全统计，全球通用型CAR-T疗法主要研发管线共86个（不包含药物发现及早期临床前阶段），其中已进入临床I期及以上阶段的管线有44个，当前全球最高进度是临床II期，共有3家企业，分别为先博生物、Allogene Therapeutics和Celyad。国内进入临床阶段的企业有先博生物、北恒生物、传奇生物、亘喜生物、天科雅、方德门达、优赛诺。

表1: 全球通用型CAR-T在研管线

受制于实体瘤的特殊免疫环境，CAR-T用于实体瘤的疗效不如血液瘤，70%以上的通用型CAR-T管线聚焦在血液瘤，仅少数企业挑战布局实体瘤。

在靶点方面，通用型CAR-T疗法的热门靶点与自体细胞疗法一致，主要集中于CD19和BCMA。

通用型CAR-T疗法TOP10在研热门靶点

关键技术‍

通用型细胞疗法有两大需要跨越的障碍，一个是移植物抗宿主病（GvHD），另一个是宿主抗移植物反应（HvGR）。GvHD指异体T细胞识别患者体内抗原而诱发针对受体的排斥反应，会导致患者全身多系统损害的疾病。HvGR指患者的免疫细胞对异体T细胞发动攻击。

目前，应对异体CAR-T细胞GvHD风险主要通过基因编辑或非基因编辑手段进一步改造健康供者来源的T细胞，比如敲除或减弱T细胞受体（TCR）的表达避免GvHD发生，使其能在患者体内存活并有效识别和杀伤肿瘤细胞。当前，可彻底敲除或减弱TCR基因有效避免GvHD的主流技术包括CRISPR、TALEN、ARCUS、ZFN、 shRNA抑制基因表达、TIM抑制TCR信号转导等，全球通用CAR-T疗法在研企业大多采用CRISPR基因编辑技术。还有一些非基因编辑技术包括病毒特异性T，γδT细胞，NKT细胞等，采用这类方法的企业较少，其普遍存在制备难度大、分离培养困难和无法完全解决GvHD的风险等问题。

GvHD解决方案

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 重点企业技术平台

随着自体型CAR-T竞争白热化，不少企业将目光转向通用型CAR-T赛道，目前已经有不少国内企业转战研发通用型CAR-T，探索新的出路。北恒生物作为中国通用型细胞治疗赛道的领跑者，开发了国内首个基于CRISPR基因编辑技术、首个进入临床的通用型CAR-T产品。邦耀生物作为全球最早进行基因编辑技术研发和应用的企业之一，其基于自主研发的通用型CAR-T产品BRL-301近日已通过IND申请。

根据（表1）的统计，目前采用非基因编辑技术的企业有8家，国内企业有传奇生物、森朗生物、博生吉和方德门达，海外企业有Celyad、Kuur Therapeutics、Adicet Bio和iCell Gene Therapeutics，其中传奇生物、方德门达、Celyad、Kuur Therapeutics、Adicet Bio和iCell Gene Therapeutics已有管线进入临床阶段，Celyad和方德门达在非基因编辑技术领域进展最佳，Celyad的CYAD-211处于临床II期，方德门达的ThisCART19处于临床I/II期。

在国内通用型CAR-T领域，亘喜生物已经取得了相当的进展，其基于自主研发平台TruUCAR开发的GC007g治疗复发/难治性急性B淋巴细胞白血病的UCAR-T正处于临床I/II期，领先于同类企业。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

方德门达——ThisCART平台

方德门达的三款通用型CAR-T产品分别靶向CD19、CD22、CD7，主攻血液瘤领域，均采用了方德门达开发的通用型CAR-T平台技术——ThisCART (This = TCRαβ and/or HLA-I Intracellularly Sequestered)。

ThisCART采用了膜蛋白胞内滞留技术，从根本上避免了基因编辑的脱靶风险，其制备工艺与自体CAR-T几乎完全一致，利用单一病毒载体即可同步实现CAR的表达和GvHD的消除。该技术的原理是利用单一病毒载体同时表达CAR和滞留信号。病毒转导T细胞后，一方面CAR进行正常的表达，另一方面滞留信号序列在高尔基体膜上有相应的受体，一旦进入高尔基体就会被高尔基体上的受体结合，形成回流小泡被运回内质网，所以将该序列称为内质网滞留信号。该滞留序列携带的特异性蛋白可以将CD3/TCR复合物有效滞留在内质网内，几乎完全不出现在细胞表面，达到与基因编辑类似的功能缺失，从而预防GvHD。

根据通用型CAR-T需要克服的两大挑战，方德门达在ThisCART技术上不断迭代，ThisCART1.0版本主要解决GvHD问题，ThisCART2.0版本解决GvHD和HvGR问题。ThisCART细胞在正常表达CAR和胞内滞留CD3/TCR复合物的基础上，还可对HLA-I表达选择性调节，从而同时预防GvHD和HvG反应。该技术不仅成功解决同种异体CAR-T细胞面临GvHD和持久性问题，而且可将治疗血液瘤/实体瘤靶点由胞外表面蛋白扩展至胞内neoantigen。

Celyad—shRNA平台

Celyad公司拥有全球第一款非基因编辑的同种异体CAR-T临床项目CYAD-101,并依托合作伙伴Horizon Discovery开发的SMARTvector™短发夹RNA(shRNA)技术平台，研发了基于shRNA的通用型CAR-T产品。

CYAD-101是Celyad的第一个基于NKG2D受体和TCR抑制分子（TIM）的非基因编辑通用型CAR-T细胞产品，NKG2D受体可以识别表达在大多数实体瘤和血癌细胞表面的8种不同的配体，使其可以同时靶向多种不同的癌症；TIM的表达导致CD3ζ的竞争性抑制，降低TCR复合物的信号传导，达到减弱或消除GvHD的目的。

CYAD-211是公司第一个基于shRNA的通用型CAR-T产品，靶向BCMA，同时使用shRNA来破坏TCR的CD3ζ的表达。目前，CYAD-211 正处于多发性骨髓瘤的II期临床阶段。

亘喜生物—TruUCAR平台

亘喜生物基于自主研发平台TruUCAR开发的UCAR-T产品—GC007g，靶向CD19，主要治疗复发/难治性急性B淋巴细胞白血病。该疗法中的CAR-T细胞是基于人类白细胞抗原（HLA）匹配的健康供者的T细胞制备，通过慢病毒转导制备靶向CD19肿瘤细胞，能解决与自体CAR-T细胞疗法相关的T细胞适应性问题。

TruUCAR的模块化平台提供了设计上的灵活性，以便于针对不同抗原，调整、替换CAR的构型。例如，抗HvG和抗GvHD功能可以通过双特异CAR设计或单CAR设计来实现双特异性功能。在采用双特异CAR设计的情况下，一种CAR用于“防御”，靶向患者自身会进行同种异体反应性杀伤的T细胞和NK细胞，保护CAR-T细胞不被排斥；而第二种CAR则用于“ 攻击”，靶向肿瘤抗原以清除肿瘤细胞。在采用单一CAR设计的情况下，CAR执行双重功能，既靶向会进行同种异体反应杀伤的T细胞和NK细胞，也靶向T肿瘤细胞。此外，该产品的设计中，还将一个增强型分子嵌入到TruUCAR的基础结构中，以提升TruUCAR T细胞的扩增能力。

北恒生物——基于CRISPR技术自主研发高效通用型CAR-T技术

2022年03月17日，南京北恒生物科技有限公司（简称北恒生物）自主研发的CTA101 UCAR-T细胞注射液产品正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。CTA101是一款双靶点通用型CAR-T细胞注射液，针对CD19和/或CD22阳性成人复发/难治急性淋巴白血病。根据早期CTA101在ClinicalCancer Research上发表的探索性临床研究（IIT）结果，CTA101安全性特征良好，没有发生剂量限制性毒性（DLTs）、移植物抗宿主病、神经毒性及基因组编辑相关的不良事件。5例受试者获得了微小残留病灶（MRD）阴性的完全缓解（CR），CR 率为 83.3%，2例受试者获得了长期缓解。北恒生物在新闻稿中表示，CTA101在临床研究中展现了较好的安全性特征以及较强的抗肿瘤能力，也体现了现货供应型CAR-T治疗产品的适用性、可及性，有望为未满足的医疗需求提供更多的选择。

北恒生物UCAR-T研发管线

南京北恒生物科技有限公司成立于2017年，是一家专注于通用型细胞免疫治疗（UCAR-T）产品开发及商业化的创新型生物科技公司。目前已形成一支150余人的研发和产业化团队。2021年03月，北恒生物获得由高瓴创投、德诚资本等5.2亿元B轮融资。公司现成功开发通用型CAR-T细胞治疗产品，与多家国内三甲医院合作，开展早期临床试验。此外CTD401已经获得美国FDA“孤儿药”资格认定（ODD），通用型CAR-T产品CTA101已向CDE递交IND申请，有望成为国内“first in class”的通用型细胞治疗产品。

邦耀生物——TyUCell

2023年7月27日，邦耀生物宣布，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已批准其靶向CD19基因修饰的异体嵌合抗原受体T细胞注射液BRL-301的临床试验申请（IND），用于治疗急性淋巴细胞白血病。

邦耀生物作为全球最早进行基因编辑技术研发和应用的企业之一，BRL-301是基于自主研发的通用型细胞平台（TyUCell®）开发的通用型细胞治疗产品，主要利用基因编辑技术改造异体免疫细胞，有效避免了异体细胞移植中可能存在的GvHD和HvGR风险，此前已在研究者发起的临床试验（IIT）中体现出了显著疗效和高安全性。

邦耀生物研发管线

上海邦耀生物科技有限公司致力于成为新商业文明时代全球领先的细胞基因药企，成立于2013年，2022年获得B轮2亿元融资。截止目前，邦耀生物已搭建基因编辑技术创新平台、造血干细胞平台、非病毒定点整合CAR-T平台、通用型细胞平台、增强型T细胞平台五大具有自主知识产权的技术平台，拥有7000平米GMP中试基地及近200人的运营团队。

小结

传奇生物car-t超高肿瘤清除率使其被奉为神药，即使产能受限，海外营收成绩也在不断取得突破，满足大量海外需求。但超高价格，使国内商业化进程缓慢。对于导入期的创新技术，可见的是国内巨大的未被满足的临床需求与产业链发展间的巨大潜力。国内通用型car-t技术平台搭建与国际技术发展同步，未来空间不容被低估，但规模化生产不只是平台技术，还涉及到相关上下游供应链，如生产设备、原料供应，技术人才等，希望通用型car-t尽早突破，将120万药物价格降到20万，造福患者。

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资料来源：

E药经理人、医麦客、氨基观察、《中国药科大学学报》、药明康德、药融圈、各公司官网

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